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Proyecto “EVALUACIÓN DE LA TERAPIA GÉNICA ANTISENTIDO PARA LA NF2 EN LÍNEAS CELULARES iPS DERIVADAS DE SCHWANNOMAS Y MENINGIOMAS”

Entidad donde se desarrolla el proyecto: INSTITUTO DE INVESTIGACIÓN EN CIENCIAS DE LA SALUD GERMAN TRIAS Y PUJOL DE CANT RUTI (IGTP)

Dirigido por el Dr. Ignacio Blanco Guillermo

Resumen

La Neurofibromatosis tipo 2 (NF2) es una condición genética caracterizada por el desarrollo de múltiples tumores del sistema nervioso para los cuales se deben desarrollar opciones terapéuticas efectivas con los mínimos efectos adversos. Las lesiones más comunes son los schwannomas vestibulares y los meningiomas. La presentación clínica de la enfermedad es variable y los pacientes afectados por mutaciones truncantes presentan una forma más severa de la enfermedad, mientras que los pacientes con mutaciones missense, splicing o grandes deleciones presentan un fenotipo más leve.

En este contexto, el desarrollo de terapias personalizadas basadas en el tipo de mutación en el gen NF2 constituye una oportunidad. Una de las opciones terapéuticas que se está desarrollando con éxito para diferentes enfermedades hereditarias es la terapia que actúa a nivel de ARN. Actualmente, es posible diseñar oligonucleótidos antisentido (AONs) capaces de corregir el efecto de las mutaciones deletéreas o enmascararlas para crear proteínas con una funcionalidad parcial.

Las Células Pluripotenciales inducidas (iPSC) representan una fuente interminable de células y tienen el potencial de diferenciarse hacia cualquier tipo de célula en el cuerpo, incluidas las células que dan lugar a schwannomas y meningiomas.

Proponemos establecer líneas celulares obtenidas de iPSC derivadas de schwannomas (células SC-like) e iPSC derivadas de meningiomas (células AC-like) de pacientes NF2, como un modelo celular para estudiar la NF2. Además, proponemos utilizar estas células para evaluar el uso de la terapia génica mediante AONs para revertir las mutaciones de splicing de NF2 y también para modificar las mutaciones truncadas a formas menos deletéreas.

Este proyecto pretende establecer un nuevo modelo celular para estudiar la NF2. Estudios propios preliminares sugieren que las células obtenidas de iPSC benignas derivadas de tumores albergarán todas las alteraciones genéticas presentes en el tumor original, al tiempo que mostrarán un perfil de expresión génica similar, lo que las convierte en un buen modelo celular para estudiar la patogenia molecular de NF2 y probar cualquier enfoque terapéutico in vitro.

Además, esperamos que los AON específicos puedan rescatar la expresión de NF2 en células SC-like y AC-like que portan una mutación de splicing de NF2, además de generar una merlina hipomórfica al forzar el splicing de los exones que llevan mutaciones truncantes en exones que mantienen la pauta de lectura. De esta manera, las mutaciones de NF2 que se asocian a fenotipos severos podrían ser modificadas para variantes asociadas a fenotipos más leves.

Objetivos

En este proyecto, proponemos establecer un modelo celular a partir de iPSC derivadas de tumores de pacientes NF2 para estudiar la patogénesis molecular de la NF2. Además, proponemos utilizar este modelo celular para evaluar el uso de oligómeros antisentido para revertir las mutaciones de splicing de NF2 y también para modificar las mutaciones truncantes a formas menos delétereas en un background genético NF2 +/- y NF2 – / -.

Concretamente, nuestros objetivos son:

1. Establecer células SC-like y AC-like a partir de iPSC derivadas de tumores NF2, como modelo celular para la NF2.

2. Evaluar el uso de AON para revertir las mutaciones de splicing y para transformar las mutaciones truncantes de NF2 en formas hipomórficas más leves en células SC-like y AC-like derivadas de iPSC.

Resultados esperados

En resumen, este proyecto traslacional propone generar un modelo celular para poder estudiar la patogénesis molecular de la NF2 y evaluar distintas aproximaciones terapéuticas, y concretamente en este proyecto, para revertir las mutaciones de splicing de pacientes NF2 y para modificar el fenotipo NF2 de forma severa a leve a partir del uso de oligómeros antisentido. De esta manera, esperamos dotar de más recursos a la comunidad científica para abordar la NF2 y abrir la puerta a nuevas opciones terapéuticas en estos pacientes.