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Proyecto “COMBINACIÓN DE TERAPIAS ANTIGIOGÉNICAS E INHIBIDORES DE MEK EN NEUROFIBROMATOSIS”.

Dirigido por el Dr. Hector Peinado
Resumen

“ El receptor VEGFR1 es un receptor tirosina quinasa que se activa en respuesta a los factores de crecimiento vascular endotelial VEGFA y VEGFB, y al factor de crecimiento placentario (PIGF). Se expresa a niveles relativamente altos en las células vasculares endoteliales durante el desarrollo y en la etapa adulta. Algunos tipos celulares no endoteliales, como monocitos, macrófagos, trofoblastos, células mesangiales, células de la musculatura lisa vascular, células dendríticas y diferentes células tumorales, también expresan VEGFR1 .

Sin embargo, el papel de VEGFR1 en las células endoteliales no se conoce con exactitud. Algunos estudios encuentran a VEGFR1 dispensable para la proliferación o migración de las células endoteliales in vitro. Otros estudios implican a VEGFR1 en la reorganización de los microfilamentos de actina y la migración en las células endoteliales.

Altos niveles de VEGFR1 se han llegado a asociar con un peor pronóstico en algunos tipos de cáncer, correlacionándolos con una mayor invasividad del tumor y una mayor capacidad metastásica . Sin embargo su papel en MPNST aun no está determinado.

El hallazgo de que la transformación maligna y la progresión tumoral de varios tumores sólidos están asociados y dependen de la inducción de la angiogénesis, o “cambio angiogénico”, podrían proporcionar nuevos conocimientos sobre la patología de los tumores asociados con NF1 . El “cambio angiogénico” puede activarse mediante la reducción de los inhibidores de la angiogénesis y / o mediante un aumento de la expresión y activación de los inductores de la angiogénesis. Entre los inductores, se cree que el factor de crecimiento endotelial vascular (VEGF) desempeña un papel fundamental en el proceso de angiogénesis tumoral, siendo específico para la angiogénesis debido a la expresión de receptores de VEGF predominantemente, pero no exclusivamente, sobre las células endoteliales. Por lo tanto, tanto los ligandos como los receptores se han dirigido con éxito para la terapia y prometen también una valiosa opción terapéutica en la neurofibromatosis.

Objetivos

Los objetivos del siguiente trabajo consisten el comprobar la idoneidad y efectividad de VEGFR1 como diana terapéutica contra MPNST. Postulamos que VEGFR1 puede ser una nueva diana en MPNST y está involucrado en su progresión.

Resultados esperados

Los MPNST son sarcomas de tejido blando muy agresivos, con muy mal pronóstico y sin un tratamiento eficaz hasta el momento. La búsqueda de nuevas dianas terapéuticas supone una necesidad para la cura de este tipo de tumor.
En base a nuestros datos hemos observado que VEGFR1 puede constituir una nueva terapia anti-tumoral en MPNST. VEGFR1 no se expresa en células de Schwann normales, pero si se expresa en tumores derivados de ellas, siendo además funcional en modelos celulares de MPNST. Sorafenib y linifanib, inhibidores de VEGFR1, provocan una disminución de la viabilidad celular en modelos de MPNST.