TERAPIA DE PRECISIÓN PARA TUMORES DE NERVIO PERIFÉRICO

Una larga y compleja investigación permite tratar, en uso compasivo, a una niña con una innovadora combinación de inhibidores.

Una niña con un tumor maligno de la vaina del nervio periférico (MPNST) y metástasis, paciente del Hospital Materno-Infantil de Sant Joan de Déu de Esplugues de Llobregat, en Barcelona, está recibiendo, en uso compasivo, una innovadora combinación de medicamentos inhibidores.

Los resultados de esa estrategia terapéutica de oncología de precisión en la menor serán relevantes de cara a iniciar el desarrollo clínico de la terapia combinada para que pueda beneficiar a afectados por este sarcoma agresivo y con alta tendencia a metastatizar, pero aún no han sido publicados.

Lo que sí se ha hecho público es todo el trabajo científico previo, multicéntrico y de más de 15 años de duración, que ha permitido ofrecerle esta opción a la joven paciente. La investigación, liderada por el Instituto de Investigación Biomédica de Bellvitge (Idibell, vinculado al Hospital Universitario de Bellvitge) y el Instituto Catalán de Oncologia (ICO), los dos de Hospitalet de Llobregat, y el Instituto de Investigación Germans Trias i Pujol (IGTP, vinculado al hospital del mismo nombre) de Badalona, se expone en un artículo en Clinical Cancer Research.

EN LA VAINA DE LOS NERVIOS

Para entender esta investigación hay que partir de la base de que estos tumores (sarcomas) se originan en células del tejido conectivo, como los huesos, el cartílago, el músculo, la grasa o la vaina de los nervios, que es donde aparecen los MPNST. La mitad de casos en nervios periféricos se presenta en población general y la otra mitad, en personas con neurofibromatosis tipo 1 (NF1, aumenta el riesgo de tumor entre el 10-15%), que afecta tanto a niños como a adultos, a lo largo de su vida.

Para estos pacientes, en la actualidad, no hay una terapia eficaz, más allá de la cirugía para extraer el tumor lo antes posible, con el objeto de tratar de evitar la metástasis; y, en ocasiones, la radioterapia o la quimioterapia. Con todo ello, las respuestas no son muy satisfactorias, lo que limita la supervivencia. Por ese motivo se están estudiando otras posibilidades.

En ese contexto, los equipos de Conxi Lázaro, del grupo de Cáncer hereditario en el Idibell, y de Eduard Serra, del grupo de Cáncer hereditario en el IGTP, junto con otros expertos multidisciplinares y de otros centros, comenzaron a desarrollar (hace más de 15 años) una plataforma preclínica (PDX) basada en xenoinjertos –tumores de pacientes con MPNST implantados, y preservados, en los nervios de ratones inmunodeficientes- y en el establecimiento de múltiples líneas celulares de MPNST.

Según ha explicado Serra a este diario, todos los modelos y tumores primarios han sido caracterizados genómicamente (genoma completo de las células tumorales) y comparados, lo que ha permitido al equipo confirmar el importante papel que juegan en la enfermedad tres tipos de genes supresores de tumores. Y, a partir de ahí, buscó, de entre fármacos existentes, los que más se ajustasen para tratar los tumores en función de las mutaciones específicas que se identificasen, en lo que es una estrategia de oncología personalizada. 
La plataforma ha crecido de manera notable y, en la actualidad, reúne numerosos modelos diferentes de MPNST, útiles para el cribado de fármacos y para predecir las respuestas a los tratamientos.

IMPORTANCIA DE LOS GENES NF1, CDKN2A Y PRC2

«El tipo más común de MPNST se inicia al perder la función de tres genes importantes, llamados genes supresores de tumores: NF1, CDKN2A y PRC2 (ya sea SUZ12 o EED). Hemos tenido la suerte de que ya existen inhibidores dirigidos a las vías afectadas por estas mutaciones. Aprovechando el trabajo realizado por otros equipos de investigación -la ciencia y la investigación son como ser un ‘casteller’ (con el trabajo de muchos se levantan los castillos humanos tradicionales en Cataluña)- iniciamos el proyecto financiado por La Marató de TV3 para combinar estos fármacos y evaluar su potencial de aplicación clínica», ha precisado Serra, coautor sénior del trabajo.

Los genes supresores de tumores NF1 y CDKN2A están implicados en otros tipos de tumores (melanoma, mama) y en el PRC2, más específico de MPNST, no está tan generalizado.

En una primera fase de búsqueda de fármacos, el equipo contó con la colaboración de Marc Ferrer, del National Center for Advancing Translational Sciences (NCATS), en los NIH de Estados Unidos, y utilizó robótica para cribar cientos de combinaciones de inhibidores de cada clase: MEKi, para incidir en la pérdida de NF1; CDKi, para la pérdida de CDKN2A, y BETi, para la pérdida de la función de PRC2.

Con ello pudo seleccionar las mejores combinaciones, las validó in vitro utilizando un amplio panel de líneas celulares de MPNST, y, por último, las probó in vivo mediante la plataforma preclínica antes citada, que representa tanto MPNST asociados a NF1 como esporádicos (casos en población general).

HACIA UNA TRIPLE COMBINACIÓN

Entre los resultados de todo ese trabajo  destacan las buenas respuestas al emplear combinaciones de dos clases diferentes de inhibidores, MEKi-BETi, pero, en especial, al usar la acción combinada de los tres inhibidores: MEKi-BETi-CDKi.

«Al principio estábamos muy ilusionados con el tratamiento combinado MEKi-BETi, porque por primera vez vimos en nuestros modelos de PDX cómo los MPNST humanos se reducían. Sin embargo, el momento más sorprendente fue observar que algunos tumores desaparecían por completo con la triple combinación MEKi-BETi-CDKi. Después de todo el esfuerzo, comprobar el potencial de aplicación clínica fue un instante increíblemente gratificante», según Sara Ortega, primera autora del estudio y figura clave del proyecto, que forma parte de la tesis doctoral que defenderá este año.

Después de todo eso, la estrecha colaboración con los profesionales clínicos, especialmente con Héctor Salvador, del Pediatric Cancer Center del Hospital Sant Joan de Déu, posibilitó que estos resultados preclínicos sirvieran como base para su aplicación, en uso compasivo, en la práctica clínica. La niña tratada en este centro, que presenta un tumor genéticamente poco común, está recibiendo, en concreto, la combinación MEKi-BETi. El motivo es que la triple combinación MEKi-BETi-CDKi necesita, por ahora, más estudios preclínicos para optimizar los regímenes de administración y minimizar los efectos tóxicos.

ENSAYO SIMILAR EN ESTADOS UNIDOS

Serra ha indicado que los prometedores resultados que han recogido hasta ahora, sumados a los de un ensayo clínico actualmente en marcha en los Estados Unidos (incluye inmunoterapia), aportarán evidencia necesaria para permitir una aplicación clínica en un futuro próximo. Por ahora, no se plantean un primer ensayo clínico aquí (en el Sant Joan de Déu, el ICO, el Hospital Universitario del Vall d’Hebron y el Hospital Universitario Germans Trias) y, si lo hicieran, sería en coordinación con el equipo estadounidense.

El equipo considera que todavía queda mucho por hacer -más datos preclínicos, regímenes de tratamiento optimizados, menor toxicidad- pero que los primeros pasos para la medicina de precisión en el tratamiento de los MPNST de cara al futuro ya están en marcha.

«Ha sido una tarea que ha requerido paciencia y colaboración durante muchos años y que ahora alcanza su madurez. Estamos muy satisfechos de que la plataforma haya sido una inversión exitosa y de que ahora estemos viendo todo su potencial. Me gustaría agradecer su implicación a muchas personas, especialmente a Juana Fernández, quien dirige la plataforma Mouse Lab en el Idibell, y que ha sido clave para este éxito. También quisiera agradecer el apoyo constante de la Fundación PROYECTO NEUROFIBROMATOSIS , cuyo respaldo inestimable y continuo, incluso en momentos difíciles, permitió desarrollar esta plataforma», ha manifestado, por su parte, Lázaro, la otra coautora sénior del estudio.

Por otro lado, en toda esta investigación, que ha contado con financiación también del Instituto de Salud Carlos III y de la Generalitat de Cataluña, la industria ha contribuido aportando a los investigadores los fármacos inhibidores.

DIARIO MÉDICO. ONCOLOGÍA  Investigación

Carmen Fernández.  Barcelona. 29/01/2025