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ES69 2100 6492 670200191210

ES78 0182 0947 250208008123

Organizado por Fernando Martin Millana se donó a la Fundación PROYECTO NEUROFIBROMATOSIS la cantidad de 2.435,00€. 

Este importe se va a destinar íntegramente a la investigación de las neurofibromatosis.

MUCHISIMAS GRACIAS A TODOS

Una niña con un tumor maligno de la vaina del nervio periférico (MPNST) y metástasis, paciente del Hospital Materno-Infantil de Sant Joan de Déu de Esplugues de Llobregat, en Barcelona, está recibiendo, en uso compasivo, una innovadora combinación de medicamentos inhibidores.

Los resultados de esa estrategia terapéutica de oncología de precisión en la menor serán relevantes de cara a iniciar el desarrollo clínico de la terapia combinada para que pueda beneficiar a afectados por este sarcoma agresivo y con alta tendencia a metastatizar, pero aún no han sido publicados.

Lo que sí se ha hecho público es todo el trabajo científico previo, multicéntrico y de más de 15 años de duración, que ha permitido ofrecerle esta opción a la joven paciente. La investigación, liderada por el Instituto de Investigación Biomédica de Bellvitge (Idibell, vinculado al Hospital Universitario de Bellvitge) y el Instituto Catalán de Oncologia (ICO), los dos de Hospitalet de Llobregat, y el Instituto de Investigación Germans Trias i Pujol (IGTP, vinculado al hospital del mismo nombre) de Badalona, se expone en un artículo en Clinical Cancer Research.

EN LA VAINA DE LOS NERVIOS

Para entender esta investigación hay que partir de la base de que estos tumores (sarcomas) se originan en células del tejido conectivo, como los huesos, el cartílago, el músculo, la grasa o la vaina de los nervios, que es donde aparecen los MPNST. La mitad de casos en nervios periféricos se presenta en población general y la otra mitad, en personas con neurofibromatosis tipo 1 (NF1, aumenta el riesgo de tumor entre el 10-15%), que afecta tanto a niños como a adultos, a lo largo de su vida.

Para estos pacientes, en la actualidad, no hay una terapia eficaz, más allá de la cirugía para extraer el tumor lo antes posible, con el objeto de tratar de evitar la metástasis; y, en ocasiones, la radioterapia o la quimioterapia. Con todo ello, las respuestas no son muy satisfactorias, lo que limita la supervivencia. Por ese motivo se están estudiando otras posibilidades.

En ese contexto, los equipos de Conxi Lázaro, del grupo de Cáncer hereditario en el Idibell, y de Eduard Serra, del grupo de Cáncer hereditario en el IGTP, junto con otros expertos multidisciplinares y de otros centros, comenzaron a desarrollar (hace más de 15 años) una plataforma preclínica (PDX) basada en xenoinjertos –tumores de pacientes con MPNST implantados, y preservados, en los nervios de ratones inmunodeficientes- y en el establecimiento de múltiples líneas celulares de MPNST.

Según ha explicado Serra a este diario, todos los modelos y tumores primarios han sido caracterizados genómicamente (genoma completo de las células tumorales) y comparados, lo que ha permitido al equipo confirmar el importante papel que juegan en la enfermedad tres tipos de genes supresores de tumores. Y, a partir de ahí, buscó, de entre fármacos existentes, los que más se ajustasen para tratar los tumores en función de las mutaciones específicas que se identificasen, en lo que es una estrategia de oncología personalizada. 
La plataforma ha crecido de manera notable y, en la actualidad, reúne numerosos modelos diferentes de MPNST, útiles para el cribado de fármacos y para predecir las respuestas a los tratamientos.

IMPORTANCIA DE LOS GENES NF1, CDKN2A Y PRC2

«El tipo más común de MPNST se inicia al perder la función de tres genes importantes, llamados genes supresores de tumores: NF1, CDKN2A y PRC2 (ya sea SUZ12 o EED). Hemos tenido la suerte de que ya existen inhibidores dirigidos a las vías afectadas por estas mutaciones. Aprovechando el trabajo realizado por otros equipos de investigación -la ciencia y la investigación son como ser un ‘casteller’ (con el trabajo de muchos se levantan los castillos humanos tradicionales en Cataluña)- iniciamos el proyecto financiado por La Marató de TV3 para combinar estos fármacos y evaluar su potencial de aplicación clínica», ha precisado Serra, coautor sénior del trabajo.

Los genes supresores de tumores NF1 y CDKN2A están implicados en otros tipos de tumores (melanoma, mama) y en el PRC2, más específico de MPNST, no está tan generalizado.

En una primera fase de búsqueda de fármacos, el equipo contó con la colaboración de Marc Ferrer, del National Center for Advancing Translational Sciences (NCATS), en los NIH de Estados Unidos, y utilizó robótica para cribar cientos de combinaciones de inhibidores de cada clase: MEKi, para incidir en la pérdida de NF1; CDKi, para la pérdida de CDKN2A, y BETi, para la pérdida de la función de PRC2.

Con ello pudo seleccionar las mejores combinaciones, las validó in vitro utilizando un amplio panel de líneas celulares de MPNST, y, por último, las probó in vivo mediante la plataforma preclínica antes citada, que representa tanto MPNST asociados a NF1 como esporádicos (casos en población general).

HACIA UNA TRIPLE COMBINACIÓN

Entre los resultados de todo ese trabajo  destacan las buenas respuestas al emplear combinaciones de dos clases diferentes de inhibidores, MEKi-BETi, pero, en especial, al usar la acción combinada de los tres inhibidores: MEKi-BETi-CDKi.

«Al principio estábamos muy ilusionados con el tratamiento combinado MEKi-BETi, porque por primera vez vimos en nuestros modelos de PDX cómo los MPNST humanos se reducían. Sin embargo, el momento más sorprendente fue observar que algunos tumores desaparecían por completo con la triple combinación MEKi-BETi-CDKi. Después de todo el esfuerzo, comprobar el potencial de aplicación clínica fue un instante increíblemente gratificante», según Sara Ortega, primera autora del estudio y figura clave del proyecto, que forma parte de la tesis doctoral que defenderá este año.

Después de todo eso, la estrecha colaboración con los profesionales clínicos, especialmente con Héctor Salvador, del Pediatric Cancer Center del Hospital Sant Joan de Déu, posibilitó que estos resultados preclínicos sirvieran como base para su aplicación, en uso compasivo, en la práctica clínica. La niña tratada en este centro, que presenta un tumor genéticamente poco común, está recibiendo, en concreto, la combinación MEKi-BETi. El motivo es que la triple combinación MEKi-BETi-CDKi necesita, por ahora, más estudios preclínicos para optimizar los regímenes de administración y minimizar los efectos tóxicos.

ENSAYO SIMILAR EN ESTADOS UNIDOS

Serra ha indicado que los prometedores resultados que han recogido hasta ahora, sumados a los de un ensayo clínico actualmente en marcha en los Estados Unidos (incluye inmunoterapia), aportarán evidencia necesaria para permitir una aplicación clínica en un futuro próximo. Por ahora, no se plantean un primer ensayo clínico aquí (en el Sant Joan de Déu, el ICO, el Hospital Universitario del Vall d’Hebron y el Hospital Universitario Germans Trias) y, si lo hicieran, sería en coordinación con el equipo estadounidense.

El equipo considera que todavía queda mucho por hacer -más datos preclínicos, regímenes de tratamiento optimizados, menor toxicidad- pero que los primeros pasos para la medicina de precisión en el tratamiento de los MPNST de cara al futuro ya están en marcha.

«Ha sido una tarea que ha requerido paciencia y colaboración durante muchos años y que ahora alcanza su madurez. Estamos muy satisfechos de que la plataforma haya sido una inversión exitosa y de que ahora estemos viendo todo su potencial. Me gustaría agradecer su implicación a muchas personas, especialmente a Juana Fernández, quien dirige la plataforma Mouse Lab en el Idibell, y que ha sido clave para este éxito. También quisiera agradecer el apoyo constante de la Fundación PROYECTO NEUROFIBROMATOSIS , cuyo respaldo inestimable y continuo, incluso en momentos difíciles, permitió desarrollar esta plataforma», ha manifestado, por su parte, Lázaro, la otra coautora sénior del estudio.

Por otro lado, en toda esta investigación, que ha contado con financiación también del Instituto de Salud Carlos III y de la Generalitat de Cataluña, la industria ha contribuido aportando a los investigadores los fármacos inhibidores.

DIARIO MÉDICO. ONCOLOGÍA  Investigación

Carmen Fernández.  Barcelona. 29/01/2025

La Gala fue presentada por Pilar Arcediano y contó entre sus actuaciones con la participación de la AMC Banda de Música de Puertollano, del Coro de Primaria Salesianos de Puertollano, de cantantes como Sergio Camacho, Claudia Barrero, Mayka Sanz, Esmeralda Rodríguez, Andrea Portero, Begoña Naranjo y del guitarrista Inda.
Este evento ha sido promovido y organizado por Raquel de Gracia, madre de un niño afectado de NF y se realizó con el fin de recaudar fondos para la investigación de las neurofibromatosis.

Muchísimas gracias al Ayuntamiento de Puertollano, a los artistas que participaron y a todos los que nos acompañaron y apoyaron ese día. Con este evento se ha conseguido sumar 3.067,00€ a la investigación de las NFs

Es un proyecto multicéntrico y está coordinado por:

-Dra. Conxi Lázaro, Instituto de Investigación Biomédica de Bellvitge (IDIBELL)

-Dr. Eduard Serra, Instituto de Investigación Germans Trias y Pujol (IGTP)

-Dr. Héctor Salvador, Hospital Sant Joan de Deu (SJD)

El Importe concedido asciende a 70.000,00€

PROYECTO “NUEVAS COMBINACIONES TERAPÉUTICAS Y ESTRATEGIAS DE ENSAYOS CO-CLÍNICOS A TIEMPO REAL  PARA MPNSTs EN NIÑOS Y ADULTOS CON NF1”

PROYECTO “DESARROLLO DE MODELOS CELULARES iPSC PARA SU USO EN ESTRATEGIAS DE TERAPIA PERSONALIZADA BASADA EN ARN PARA PACIENTES CON NF2”

La neurofibromatosis tipo 1 es un trastorno genético minoritario que conduce al desarrollo de tumores de la piel llamados neurofibromas cutáneos. Prácticamente todos los adultos con esta condición padecen este tipo de neurofibromas, que van desde decenas hasta varios miles de tumores que afectan la piel de todas las regiones del cuerpo. Además de causar incomodidad, los neurofibromas cutáneos son desfigurantes, impactando negativamente en la salud mental y la calidad de vida de los pacientes.

El tratamiento actual implica la monitorización de los tumores y su eliminación quirúrgica si es necesario. «La cirugía es la única solución en este momento, pero es una solución parcial y limitada, ya que los neurofibromas pueden volver a crecer después de ser operados y seguir originándose en otras partes del cuerpo. Además, las cicatrices que dejan no son menores», explican Meritxell Carrió, Bernat Gel y Eduard Serra, autores de un estudio publicado en la revista JCI Insight. Sin embargo, su investigación reciente ha descubierto un posible avance en el tratamiento de estos crecimientos cutáneos.

En el estudio, los investigadores del grupo de Cáncer Hereditario del IGTP han explorado cómo ciertas células – las células de Schwann y los fibroblastos – interactúan entre sí en los neurofibromas cutáneos, revelando una firma genética que indica su comunicación. Esta firma apoya la hipótesis que su interacción podría ser un factor impulsor en el crecimiento de los neurofibromas cutáneos.

Los científicos han identificado un elemento clave en la firma proteica: el receptor GPR68. Cuando se activa con una molécula llamada Ogerin y se combina con Selumetinib, un inhibidor de MEK ya aprobado para su uso en neurofibromas plexiformes, este receptor provoca una notable disminución en la supervivencia de las células primarias de Schwann derivadas de los neurofibromas cutáneos.

Esencialmente, esta combinación no solo detiene la proliferación de las células de Schwann, sino que también promueve su diferenciación terminal y, finalmente, conduce a su muerte. Los resultados han sido validados de forma adicional utilizando un sofisticado modelo 3D de neurofibromas desarrollado a partir de células madre pluripotentes inducidas.

El efecto no se limita a la combinación de Ogerin-Selumetinib. Los investigadores han observado resultados similares usando otras sustancias que activan el GPR68 o imitan la acción de un mensajero celular conocido como cAMP.

Helena Mazuelas, la primera autora del trabajo publicado, enfatiza que la estrategia identificada abre la posibilidad de usar diferentes tipos de fármacos: «En este trabajo, hemos identificado el receptor GPR68 y analizado el efecto de uno de sus activadores. También demostramos que, de hecho, cualquier tratamiento que proporcione un aumento de cAMP en las células responsables del crecimiento tumoral puede ser válido. Muchos fármacos realizarían esta función, muchos de los cuales ya se están probando en humanos para otras enfermedades no relacionadas con la neurofibromatosis tipo 1, y que también es posible que pudieran funcionar para los neurofibromas. Los estamos buscando».

El principal hallazgo de estos experimentos ha sido el impacto duradero del tratamiento. Mientras que Selumetinib por sí solo detiene temporalmente la proliferación de las células de Schwann, la combinación con Ogerin ha logrado un cese duradero en su expansión, manteniendo este efecto incluso después de finalizarse el tratamiento.

Estos resultados conseguidos in vitro sugieren un nuevo enfoque para tratar los neurofibromas cutáneos. Al perturbar el equilibrio de dos vías celulares críticas: la vía Ras (afectada por inhibidores de MEK como Selumetinib) y la vía de cAMP (objetivo de elevadores de cAMP como Ogerin), esta terapia combinada emerge como una estrategia prometedora. Esto podría cambiar potencialmente el paradigma actual de tratamiento para los tumores cutáneos de neurofibromatosis tipo 1, pasando de la cirugía a un enfoque farmacéutico más dirigido.

La Fundación PROYECTO NEUROFIBROMATOSIS ha participado en la financiación de este proyecto.

Referencia

Mazuelas H, Magallón-Lorenz M, Uriarte-Arrazola I, Negro A, Rosas I, Blanco I, Castellanos E, Lázaro C, Gel B, Carrió M, Serra E. Unbalancing cAMP and Ras/MAPK pathways as a therapeutic strategy for cutaneous neurofibromas. JCI Insight. 2024 Jan 4:e168826. DOI: 10.1172/jci.insight.168826.

PROYECTO “ANÁLISIS GENÓMICO BASADO EN SECUENCIACIÓN POR NANOPOROS DE BIOPSIAS MÍNIMAMENTE INVASIVAS DE  ANNUBP  Y  MPNST PARA UN MEJOR DIAGNÓSTICO Y MANEJO CLÍNICO”

PROYECTO 1 Importe concedido: 70.000,00€

«NUEVAS COMBINACIONES TERAPÉUTICAS Y ESTRATEGIAS DE ENSAYOS CO-CLÍNICOS A TIEMPO REAL PARA MPNSTs EN NIÑOS Y ADULTOS CON NF1»

Proyecto multicéntrico coordinado por:

• Dra. Conxi Lázaro, Instituto de Investigación Biomédica de Bellvitge (IDIBELL)
• Dr. Héctor Salvador, Hospital St. Joan de Déu (SJD)
• Dr. Eduard Serra, Instituto de Investigación Germans Trias y Pujol (IGTP)

PROYECTO 2 Importe concedido: 30.000,00€

«ANÁLISIS GENÓMICO BASADO EN SECUENCIACIÓN POR NANOPOROS DE BIOPSIAS MINÍMAMENTE INVASIVAS DE ANNUBP Y MPNST PARA UN MEJOR DIAGNÓSTICO Y MANEJO CLÍNICO».

Investigador principal:

Dr. Bernat Gel Moreno. Instituto de Investigación Germans Trias i Pujol (IGTP)

PROYECTO 3 Importe concedido: 10.000,00€

«DESARROLLO DE MODELOS CELULARES IPSC PARA SU USO EN ESTRATEGIAS DE TERAPIA PERSONALIZADA BASADA EN ARN PARA PACIENTES CON NF2»

Co-Investigadores principales:

• Dra. Elisabeth Castellanos. Instituto de Investigación Germans Trias i Pujol (IGTP)
• Dr. Ignacio Blanco Guillermo. Instituto de Investigación Germans Trias i Pujol (IGTP)

Organizado por el CENTRO ANANKO, donaron a la Fundación PROYECTO NEUROFIBROMATOSIS la cantidad de 2.645,00€. Este importe se destinará íntegramente a la investigación de las neurofibromatosis.

En este evento han participado mas de 200 alumnos del Centro Ananko y del colegio Jesuitas haciendo #Karate-Do, #Chikung, #Taichi, #Iaido y #DefensaPersonal y ha contado con numerosos colaboradores.

Muchísimas gracias a todos y en especial a Fernando y a Rosa, del CENTRO ANANKO, porque sin ellos no hubiera sido posible.

El grupo, en el que participan también Juana Fernández y Edgar Creús, ha hecho publico recientemente en la revista académica Molecular Cancer Therapeutics, un estudio mostrando que han completado un cribado con 21 posibles combinaciones terapéuticas para el tratamiento de los tumores malignos de la vaina de los nervios periféricos (MPNST).
https://noticiasdelaciencia.com/art/44360/hacia-un-mejor-tratamiento-contra-los-tumores-malignos-de-la-neurofibromatosis-tipo-1

Este trabajo, cuya primera firmante es Helena Mazuelas, representa un salto importante en la modelización de estos tumores. La originalidad del trabajo recae en la utilización de un sistema de cultivo 3D, compuesto por células de Schwann derivadas de iPSCs humanas, junto con fibroblastas primarios aislados de tumores de los pacientes. Las esferas resultantes se llaman neurofibromaesferas. La ventaja que ofrece este nuevo modelo es que in vitro, se pueden generar y estudiar muchas esferas, pudiendo evaluar así múltiples fármacos a la vez. Además, cuando se injertan en el nervio ciático de un ratón, son capaces de generar neurofibromas humanos, demostrando que estas neurofibromaesferas representan un modelo fidedigno de estos tumores. Por último, en este trabajo también se ha estudiado la heterogeneidad celular dentro de los neurofibromas, a partir de un análisis de célula única, que ha ayudado a disponer de una radiografía más clara y completa de la composición celular de estos tumores. Sin duda, este nuevo modelo ayudará a entender mejor estos tumores y analizar nuevos fármacos.

Se ha realizado en colaboración con el Programa de Cáncer Hereditario del Instituto Catalán de Oncología (ICO)-IDIBELL, el Programa de Medicina Regenerativa del IDIBELL, el Centro de Regulación Genómica (CRG-CNAG) y el Servicio de Anatomía Patológica del Hospital Vall d’Hebron, entre otros. Este trabajo ha sido financiado principalmente por la Neurofibromatosis Therapeutic Aceleration Program (NTAP) de la Johns Hopkins University School of Medicine. También ha contado con el apoyo del Ministerio de Ciencia e Innovación, del Instituto de Salud Carlos III, cofinanciado por la Fundación PROYECTO NEUROFIBROMATOSIS, y por la Generalitat de Catalunya. Miriam Magallón-Lorenz cuenta con el apoyo de la Fundación PROYECTO NEUROFIBROMATOSIS.

Artículo de referencia

Modeling iPSC-derived human neurofibroma-like tumors in mice uncovers the heterogeneity of Schwann cells within plexiform neurofibromas

Helena Mazuelas, Míriam Magallón-Lorenz, Juana Fernández-Rodríguez, Itziar Uriarte-Arrazola, Yvonne Richaud-Patin, Ernest Terribas, Alberto Villanueva, Elisabeth Castellanos, Ignacio Blanco, Ángel Raya, Jakub Chojnacki, Holger Heyn, Cleofé Romagosa et al.

Cell Reports, 15 February 2022,DOI:https://doi.org/10.1016/j.celrep.2022.110385

https://www.instagram.com/p/CZhOGCNgqNr/?utm_medium=share_sheet

FICHA DEL PARTIDO, COLABORADORES DEL PROYECTO, LUGAR DEL EVENTO y RETRANSMISIÓN

PLANTILLA EQUIPO SEVILLA FC

Jonata, tiktoker y jugador del UE Sant Ildefons

Antonio Torres

Jesús Salas

José Rueda (Josito), tiktoker

Draxler, tiktoker

Rafa Castillo

Rafa López (@sfc.zone), diseñador gráfico

@noticias16sfc, integrante de la comunidad sevillista en Instagram

Rubén Expósito

Fútbol con Temo, tiktoker y creador de contenido en Post United

Selu Hervás

De Arce, tiktoker

Lucía Gómez, tiktoker y organizadora del evento

Dani Gordo, periodista

Nico Herrero

Pedro Calderón, productor musical y DJ

Samuel Benítez

Elías Lorenzo

Adrián Canto

Técnico: Pepe Gómez

2º Técnica: Alicia Gálvez, tiktoker

Entrenador de porteros: Sergio Gordo

PLANTILLA EQUIPO REAL BETIS

Javi Cuenca

Juan Sánchez

José Galeano

Raúl Franco

Remacho, tiktoker

Papi Gavi, youtuber y streamer

Martín Iturralde, jugador del Espartinas CF

Carlos Castaño

JuanluDBZ, youtuber y streamer

Agustín Robles

Rubén Vaca

David Suarez, tiktoker

Álvaro López

Dany Vargas

Álvaro Ruíz, jugador del CMD San Juan

Joselu Torres

Segarra, tiktoker

Edu Josete, tiktoker

Andrés (@charlasdebetis), creador de contenido en Instagram

Zoilo, creador de contenido

COLABORADORES DEL EVENTO

Miriam Magallon, como primera autora, junto con Bernat Gel y Eduard Serra, como investigadores principales, todos ellos miembros de equipo de investigación del Instituto de Investigación Germans Trias i Pujol, acaban de publicar un artículo de una parte del trabajo de análisis genómico de los tumores asociados a la NF1. Este trabajo se ha financiado en parte gracias a la Fundación Proyecto Neurofibromatosis, en el contexto del proyecto “Análisis genómico y bioinformático de los tumores asociados a la Neurofibromatosis de Tipo 1”. Gracias a este proyecto, Miriam Magallón Lorenz pudo disponer de una ayuda para empezar a realizar su tesis doctoral, y este trabajo es consecuencia de ello.

Qué aporta este trabajo?

De manera resumida, la contribución de este trabajo es la siguiente:
– Se ha identificado que todos los tumores MPNST y la líneas celulares MPNST analizados tienen el gen CDKN2A inactivado (no funcional)

– Se ha identificado que todos los tumores MPNST y la líneas celulares MPNST analizados tienen el gen CDKN2A inactivado (no funcional)

– Se ha observado que una parte muy importante de estas alteraciones en el gen CDKN2A son debidas a un fenómeno de translocación entre cromosomas (un cromosoma se parte y se engancha en otro cromosoma).

– Muchas de estas translocaciones no se pueden detectar si no es a partir de un análisis completo del genoma: whole genome sequencing (WGS) en inglés.

– Se ha detectado que en muchas de las translocaciones, el gen CDKN2A se parte en el mismo sitio, facilitando su análisis

– Los hallazgos permiten pensar que todos los MPNSTs necesitan perder totalmente el gen CDKN2A (al igual que el gen NF1) para poder desarrollarse. Esto es importante para entender los primeros pasos en el desarrollo de un MPNST.

Por tanto, este trabajo tiene un impacto sobre la práctica clínica porque:

• Facilitará la distinción entre neurofibromas plexiformes y MPNSTs a partir de una análisis de la region de CDKN2A

• Tiene implicaciones para el tratamiento de los MPNSTs, pues la pérdida de CDKN2A apunta a la utilización de unos fármacos (inhibidores de   CDK4/6) como son Palbociclib, Abemaciclib, Ribociclib, como potenciales agentes terapéuticos, utilizados en combinación, por ejemplo, con inhibidores de MEK (Selumetinib).

Acceso a la publicación

Dirigido por el Dr. Juan Carlos López Gutiérrez

Duración del proyecto: del 1 de abril de 2021 al 31 de marzo de 2023

Resumen

La neurofibromatosis tipo 1 (NF-1), causada por mutaciones autosómicas dominantes en el gen NF1, es el síndrome neurocutáneo más frecuente. Entre sus múltiples manifestaciones clínicas el 38% de los pacientes presentan alteraciones óseas, siendo características la displasia de huesos largos, la displasia esfenoidal y la escoliosis. El proceso etiopatogénico de estas alteraciones esqueléticas no es conocido. La búsqueda de posibles alteraciones concominantes en otros genes (oligogenia) en muestras de tejido de pseudoartrosis en pacientes con NF-1 no ha detectado mutaciones recurrentes en otros genes diferentes a NF1, aunque sí desregulación transcripcional de las rutas PI3K-Akt y MAPK, que sugieren la presencia de factores patogénicos adicionales. .

El mosaicismo somático podría explicar también la falta de detección de alteraciones concominantes en otros genes en pacientes con NF-1 y que presentan pseudoartrosis y osteolisis. El uso de tecnologías específicamente diseñadas para el estudio de mosaicismo somático, permitiría identificar alteraciones presentes en mosaicos bajos en otros genes probablemente involucrados en las rutas PI3K-Akt y MAPK, en tejidos asociados a pseudoartrosis/osteolisis en pacientes con NF-1.

Proponemos estudiar por secuenciación masiva (NGS), a través del uso tanto de paneles dirigidos como de exomas, un grupo seleccionado de pacientes con NF-1 y alteraciones esqueléticas, que tengan disponible muestra de tejido afecto. El objetivo es la identificación y caracterización de variantes/mutaciones en mosaicos bajos en genes potencialmente implicados en los procesos de pseudoartrosis/osteolisis. El panel incluirá genes de las vías moleculares Ras/MAPK y PI3K/AKT/mTOR y estará diseñado para obtener altas profundidades de lectura que permitan detectar mosaicos bajos.

La detección de estos nuevos genes, que pudieran estar contribuyendo de forma oligogénica a la etiopatogenia de manifestaciones específicas dentro de la NF-1, permitirá incrementar el conocimiento sobre estas alteraciones esqueléticas y orientar hacia el posible uso de dianas terapéuticas específicas.

Objetivo

El objetivo principal de este proyecto es aplicar nuevas tecnologías de secuenciación masiva en un grupo de pacientes con NF-1 y alteraciones esqueléticas, bien caracterizados clínicamente, con el fin de identificar nuevos genes y/o variantes asociadas a pseudoartrosis/osteolisis en la NF-1. La descripción de vías moleculares involucradas permitirá establecer nuevos tratamientos farmacológicos basados en compuestos nuevos o ya conocidos, lo que reducirá la morbilidad, necesidades quirúrgicas y complicaciones en el tratamiento en estos pacientes. 

Resultados esperados

El estudio por NGS propuesto en este proyecto espera detectar variantes patogénicas, presentes en mosaicos bajos y no detectables por protocolos tradicionales, en genes de las rutas moleculares Ras/MAPK y PI3K/AKT/mTOR, que expliquen la etiopatogenia de la pseudoatrosis/osteolisis en los pacientes con NF-1. De confirmarse este supuesto, estaríamos abriendo las puertas a futuros estudios sobre el uso, por reposicionamiento, de fármacos ya desarrollados y utilizados en la actualidad, que actúan sobre estas rutas moleculares, y que podrían ser extrapolados al tratamiento de los pacientes con NF-1. La complejidad inherente al mecanismo etiopatogénico planteado para la pseudoartrosis/osteolisis hace que la probabilidad de no detectar nuevas variantes/genes sea alta, pero en contrapartida, unos resultados positivos proveerán de un gran beneficio a los pacientes.

El acceso a las webinars es gratuito pero cada sesión requiere un registro previo mediante este enlace: INSCRIPCIÓN.

https://neurofibromatosis.playoffinformatica.com/actividad/12/inscripcion/nueva

BLOQUE I: “TERAPIAS DIRIGIDAS EN NEUROFIBROMATOSIS:  MANEJO DE LOS EFECTOS SECUNDARIOS CUTÁNEOS”

Ponente:

Dra. María Teresa Monserrat García

Doctor Licenciada en Medicina. Médico Especialista en Dermatología. Médico Especialista en Medicina Interna. Especialista en Dermatología en el Hospital Universitario Virgen del Rocío (Sevilla). Dermatóloga Grupo Dermavit en el Hospital Viamed Sta. Ángela de la Cruz (Sevilla).

• Diploma de Estudios Avanzados en mayo 2007.  Línea de Investigación: “Biología Molecular de las Membranas Celulares”.
• Máster en Bioestadística aplicada a las Ciencias de la Salud. Universidad de Sevilla.
• Máster Propio en Dermatología Pediátrica. Universidad CEU Cardenal Herrera.
• Experto Universitario en Dermatología Vascular Pediátrica. Universidad CEU Cardenal Herrera.
• Experto Universitario en Genodermatosis pediátricas para Dermatólogos. Universidad CEU Cardenal Herrera.
• Experto Universitario en patología Infecciosa y Sistémica con afectación cutánea en Dermatología Pediátrica. Universidad CEU Cardenal Herrera.
• Máster en Medicina Estética y antienvejecimiento. Universidad Complutense.
• Experto Universitario en Fotodermatología: diagnóstico y tratamiento. Universidad de Alcalá.
• Experto Universitario en Dermatología Clínico-Quirúrgica. Universidad de Alcalá.
• Autora de 15 publicaciones nacionales e internacionales y de 10 capítulos de libros

BLOQUE II: “TRATAMIENTO DE NEUROFIBROMATOSIS 1 EN LAS EXTREMIDADES ”

Ponente:

Dr. Juan Carlos López Gutiérrez

Doctor en medicina y cirugía. Jefe de Servicio de Cirugía Pediátrica. Hospital Universitario Quirón de Madrid. Director de la Unidad de Anomalías Vasculares del Dpto. de Cirugía Pediátrica del Hospital Universitario Infantil La Paz de Madrid. Especialista en Cirugía Pediátrica y Cirugía Reconstructiva Infantil y en el tratamiento de tumores y malformaciones vasculares congénitas, reconstrucción de las malformaciones de la extremidad superior, nevus gigantes, neurofibromatosis, epidermólisis bullosa, grandes quemados y trauma pediátrico.

• Miembro del Comité Científico de la Sociedad Internacional para el Estudio de Anomalías Vasculares (ISSVA).
• Miembro del Grupo de Expertos de la Unión Internacional de Angiología
• Miembro del Consejo Mundial del Nevus Melanocítico Congénito Gigante.
• Presidente de la Sociedad Española de Anomalías Vasculares (SEAV)
• Premio  Founder´s  Award de la Lymphangiomatosis and Gorham Disease Alliance (USA).
• Autor de 170 publicaciones y 34 capítulos de libros en el campo de Cirugía Pediátrica, Cirugía Plástica Pediátrica y Angiología Pediátrica.

En el año 2021 va a dirigir el proyecto: “Estudio genético, clínico e inmunohistoquímico de la osteólisis en pacientes NF”, financiado por la Fundación PROYECTO NEUROFIBROMATOSIS. .

«Uso de modelos animales de ratón mediante implantación de fragmentos de un tumor maligno pediátrico de la vaina del nervio periférico para su uso en la orientación terapéutica del paciente en tiempo real»

Antecedentes: El objetivo de este estudio fue probar la viabilidad y utilidad del desarrollo de modelos de xenoinjertos ortotópicos derivados de un paciente (PDOX) para pacientes con tumores malignos de la vaina del nervio periférico (MPNST) con la finalidad de ayudar en las decisiones terapéuticas a tiempo real.

Paciente y métodos: Un tumor del tipo MPNST esporádico en recaída desarrollado en un niño de 14 años se injertó en ratones, tras obtener el pertinente consentimiento informado, para generar un modelo PDOX para su uso en ensayos co-clínicos. Se realizó la secuenciación del exoma y de miles de polimorfismos del tipo SNP en el tumor en recaída para su caracterización genómica. Estos resultados, junto con la disponibilidad de fármacos y los datos publicados en la literatura científica, guiaron los tratamientos de los modelos animales generados.

Resultados: Se generó y expandió un modelo MPNST PDOX. El análisis del tumor recidivante del paciente reveló mutaciones en los genes MAPK1, EED y CDK2NA/B.  En primer lugar, se trató el modelo PDOX con el mismo régimen terapéutico que recibió el paciente (everolimus y trametinib); después de observar una respuesta parcial, se dejó que los tumores volvieran a crecer. Los tumores que recrecieron se trataron según las mutaciones identificadas, la disponibilidad del fármaco y la literatura publicada, con la finalidad de determinar el mejor tratamiento en una futura recaída del paciente. El paciente presentó una recaída metastásica pulmonar y fue tratado de acuerdo con los resultados de PDOX, primero con paclitaxel y después de la progresión con sorafenib y doxorrubicina. Se obtuvo una respuesta parcial y se decidió realizar metastasectomías. Actualmente, el paciente está libre de enfermedad 46 meses después de la primera recaída.

Conclusión: Los resultados indican la viabilidad de generar modelos MPNST-PDOX y caracterización genómica para guiar el tratamiento en tiempo real. Aunque las respuestas al tratamiento observadas en el modelo no recapitularon completamente la respuesta del paciente, este estudio piloto identifica aspectos clave para mejorar esta aproximación co-clínica en tiempo real para futuros pacientes.

Acceso a la publicación