Proyecto 4: “DESARROLLO DE MODELOS CELULARES iPSC PARA SU USO EN ESTRATEGIAS DE TERAPIA PERSONALIZADA BASADA EN ARN PARA PACIENTES CON NF2“
Entidad donde se desarrolla: Instituto de Investigación Germans Trias y Pujol (IGTP)
Importe concedido: 10.000,00€
Co-investigadores principales:
-Dr. Ignacio Blanco
-Dra. Elisabeth Castellanos
Resumen
La schwannomatosis relacionada con NF2 es una condición genética devastadora, caracterizada por el desarrollo de múltiples tumores del sistema nervioso para los cuales se deben desarrollar opciones terapéuticas efectivas con los mínimos efectos adversos. La lesión distintiva de la enfermedad es la presencia de schwannomas vestibulares bilaterales, que causan pérdida de audición, tinnitus y problemas de equilibrio. Otras características incluyen schwannomas craneales, espinales, de nervios periféricos e intradérmicos; meningiomas craneales y espinales; y tumores intrínsecos del sistema nervioso central, generalmente ependimomas espinales.
El desarrollo de terapia personalizada basada en ARN constituye una oportunidad. Una de las opciones terapéuticas que se está desarrollando con éxito para diferentes enfermedades hereditarias es el uso de oligonucleótidos antisentido, moléculas capaces de corregir el efecto de las mutaciones deletéreas o enmascararlas para crear proteínas que conservan una funcionalidad parcial. Otra estrategia con potencial terapéutico consiste en restaurar los niveles normales de merlina reintroduciendo un ARNm exógeno. El beneficio de este enfoque en comparación con los estudiados de terapia génica mediante partículas virales, es la baja immunoreactividad que se espera después de multiples administraciones.
Teniendo en cuenta los trabajos previamente desarrollados en el laboratorio y los resultados obtenidos, proponemos generar líneas iPSC con el gen NF2 alterado en exones concretos mediante edición genética, y evaluar distintas estrategias terapéuticas. La idea en ambos casos es generar nuevas formas de merlina para revertir o reducir el efecto de su deficiencia debida a la variante causante de la enfermedad.
En conjunto, este trabajo, además de una mayor comprensión de la terapia génica a nivel de ARN para la NF2- SWN in vitro, permitiría el uso de este tipo de terapia en estudios in vivo, siendo este un paso importante hacia una terapia efectiva para pacientes con NF2-SWN en caso de resultados prometedores.