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Proyecto “ESTUDIO GENÉTICO, CLÍNICO E INMUNOHISTOQUÍMICO DE LA OSTEOLISIS EN PACIENTES CON NF-1”

Dirigido por el Dr. Juan Carlos López Gutiérrez

Resumen

La neurofibromatosis tipo 1 (NF-1), causada por mutaciones autosómicas dominantes en el gen NF1, es el síndrome neurocutáneo más frecuente. Entre sus múltiples manifestaciones clínicas el 38% de los pacientes presentan alteraciones óseas, siendo características la displasia de huesos largos, la displasia esfenoidal y la escoliosis. El proceso etiopatogénico de estas alteraciones esqueléticas no es conocido. La búsqueda de posibles alteraciones concominantes en otros genes (oligogenia) en muestras de tejido de pseudoartrosis en pacientes con NF-1 no ha detectado mutaciones recurrentes en otros genes diferentes a NF1, aunque sí desregulación transcripcional de las rutas PI3K-Akt y MAPK, que sugieren la presencia de factores patogénicos adicionales. .

El mosaicismo somático podría explicar también la falta de detección de alteraciones concominantes en otros genes en pacientes con NF-1 y que presentan pseudoartrosis y osteolisis. El uso de tecnologías específicamente diseñadas para el estudio de mosaicismo somático, permitiría identificar alteraciones presentes en mosaicos bajos en otros genes probablemente involucrados en las rutas PI3K-Akt y MAPK, en tejidos asociados a pseudoartrosis/osteolisis en pacientes con NF-1.

Proponemos estudiar por secuenciación masiva (NGS), a través del uso tanto de paneles dirigidos como de exomas, un grupo seleccionado de pacientes con NF-1 y alteraciones esqueléticas, que tengan disponible muestra de tejido afecto. El objetivo es la identificación y caracterización de variantes/mutaciones en mosaicos bajos en genes potencialmente implicados en los procesos de pseudoartrosis/osteolisis. El panel incluirá genes de las vías moleculares Ras/MAPK y PI3K/AKT/mTOR y estará diseñado para obtener altas profundidades de lectura que permitan detectar mosaicos bajos.

La detección de estos nuevos genes, que pudieran estar contribuyendo de forma oligogénica a la etiopatogenia de manifestaciones específicas dentro de la NF-1, permitirá incrementar el conocimiento sobre estas alteraciones esqueléticas y orientar hacia el posible uso de dianas terapéuticas específicas.

Objetivo

El objetivo principal de este proyecto es aplicar nuevas tecnologías de secuenciación masiva en un grupo de pacientes con NF-1 y alteraciones esqueléticas, bien caracterizados clínicamente, con el fin de identificar nuevos genes y/o variantes asociadas a pseudoartrosis/osteolisis en la NF-1. La descripción de vías moleculares involucradas permitirá establecer nuevos tratamientos farmacológicos basados en compuestos nuevos o ya conocidos, lo que reducirá la morbilidad, necesidades quirúrgicas y complicaciones en el tratamiento en estos pacientes. 

Resultados esperados

El estudio por NGS propuesto en este proyecto espera detectar variantes patogénicas, presentes en mosaicos bajos y no detectables por protocolos tradicionales, en genes de las rutas moleculares Ras/MAPK y PI3K/AKT/mTOR, que expliquen la etiopatogenia de la pseudoatrosis/osteolisis en los pacientes con NF-1. De confirmarse este supuesto, estaríamos abriendo las puertas a futuros estudios sobre el uso, por reposicionamiento, de fármacos ya desarrollados y utilizados en la actualidad, que actúan sobre estas rutas moleculares, y que podrían ser extrapolados al tratamiento de los pacientes con NF-1. La complejidad inherente al mecanismo etiopatogénico planteado para la pseudoartrosis/osteolisis hace que la probabilidad de no detectar nuevas variantes/genes sea alta, pero en contrapartida, unos resultados positivos proveerán de un gran beneficio a los pacientes.